宋红梅教授:推动药物基因组研究,保障中国患儿用药安全

编者按:中国儿童药物基因组联盟成立大会于 2018 年 12 月 15 日在苏州独墅湖畔召开,联盟由北京协和医院作为牵头单位,卫计委临床合理用药委员会儿童组副组长、中华医学会儿科分会儿童用药委员会主委、北京协和医院儿科主任宋红梅教授作为牵头专家。复旦大学附属儿科医院作为共同牵头单位,中国药学会医院药学专委会儿科药学专业组组长、中华医学会儿科分会儿童用药委员会副主委、复旦大学附属儿科医院临床药学部主任李智平教授作为共同牵头专家。同时由复旦大学附属儿科医院周文浩副院长担任联盟的专家顾问,由苏州艾达康作为联盟的技术支持单位。联盟将在研究、交流、培训、规范、共享五个方面发挥指导作用,以更好地用科学服务医疗,指导临床精准合理用药。会后,丁香园对联盟牵头专家宋红梅教授进行了深入交流。

数据表明,我国儿童药物不良反应率是成人的 2 倍,新生儿的不良反应率则达到 4 倍,儿童占到每年因不良用药死亡人群的 33%。如何帮助医生合理选择药物,提高药物的疗效,同时减少或避免药物对患儿的毒副作用,以缓解这一困境成为备受政产学医患多方关注的议题。

有鉴于此,中国儿童药物基因组学联盟(China Pediatric Pharmacogenomics Consortium,简称 CPPC)于 2018 年 12 月 15 日在苏州正式宣告成立。该联盟汇集全国数十家知名儿童医院及综合医院儿科的专家学者的力量,旨在研究、交流、培训、规范、共享五个方面发挥指导作用,力图更好地用科学服务医疗,指导临床精准合理用药。借此机会,丁香园与中华医学会儿科分会儿童用药委员会主委及联盟牵头专家宋红梅教授就联盟建设及儿童基因组学等话题进行了交流探讨。

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中国患儿用药安全需要携手努力

药物基因组学概念已提出数十年之久,这门学科主要研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应产生影响的现象及其机制,从而指导新药开发和合理用药的一门新学科。近年来,随着测序技术、生物信息学技术的突破使得药物基因组学研究取得了令人瞩目的成就。

对于儿童而言,国家食品药品监督管理局 (CFDA) 最新发布的《国家药品不良反应监测年度报告 (2017 年) 》显示,2017 年药品不良反应/事件病例报告中,14 岁以下儿童患者比例占 9.9%。《报告》明确指出,由于儿童脏器发育尚未完全,对药物更为敏感,耐受性较差。

宋红梅教授介绍说,利用儿童药物基因组学的研究成果,帮助医生根据患儿的基因型,选择最佳的用药方案,可以最大限度地避免药物不良反应的产生,从而实现个体化医疗,但相较成人,相较发达国家,中国儿童基因组学研究还比较薄弱,有很大的进步空间。弥合其间的差距正是成立中国儿童药物基因组学联盟的初衷所在。

据了解,联盟由北京协和医院作为牵头单位,卫计委临床合理用药委员会儿童组副组长、中华医学会儿科分会儿童用药委员会主委、北京协和医院儿科主任宋红梅教授作为牵头专家,以及复旦大学附属儿科医院作为共同牵头单位,中国药学会医院药学专委会儿科药学专业组组长、中华医学会儿科分会儿童用药委员会副主委、复旦大学附属儿科医院临床药学部主任李智平教授作为共同牵头专家。同时由复旦大学附属儿科医院周文浩副院长担任联盟的专家顾问,由苏州艾达康作为联盟的技术支持单位。

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宋教授表示,当前我国儿童个体化用药正处于起步阶段,临床上经常遇到某一药物对不同的患者疗效、副作用不同的现象。现阶段医生大多根据临床经验,在首次常规用药效果不佳后,对患者进行药物调整,以期达到最好的治疗效果。对于部分治疗窗口窄、毒副作用大的药物,目前可以借助血药浓度监测(TDM)实现个体化用药。

而早在 2000 年的时候,美国国立卫生研究院(NIH)就建立了全球的药物基因组学数据库 PGKB。它收录了相关药物说明书、临床指南及临床科研中的基因与药物相互作用关系的信息,为药物基因组学奠定了数据库的基础。 目前 FDA 的药物说明书中已经有 235 种药物标注了基因与药物的关系,这其中包含 100 多种儿童用药。

为了改善这一状况,中国儿童药物基因组学联盟在 33 家中国儿童医院或综合医院儿科的临床或药学专家拟加入的基础上,力争通过加强交流培训、多中心研究及资源共享等多种形式,以产出适用于中国儿童的药物基因组数据,帮助临床医生和广大病患,并推动相关学科的发展。

以「联盟」为支点,撬动学科发展

有文献研究表明,约 60% 的个体用药差异是由遗传因素决定。宋红梅教授认为,利用药物基因组检测来指导合理、安全用药肯定是未来的重要趋势。事实上,这一趋势已初露端倪。在 2017 年发布的中国《高血压合理用药指南(第二版)》 中已经增加了药物基因组检测的内容,并详细介绍了基因如何影响药物反应。在神经疾病领域,抗癫痫药物卡马西平的药物说明书中也加入了用药前先进行相关基因的检测来指导用药,以避免发生严重的毒副作用。

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宋教授介绍说,儿童用药的安全性非常受临床医生关注。由于儿童全身各个脏器并未发育成熟,肝、肾的解毒和排泄功能以及血脑屏障作用也不如成人健全。其药代动力学和药效动力学与成人相差很大。很多时候,应用于成人的剂量和时间无法根据体重或体表面积换算,需要精确的药物基因组学数据加以指导。

因此,联盟成立后将集合优势学科力量着重开展如下一系列工作:① 开展儿童药物基因组学和个体化用药基因检测的多中心临床研究;② 定期举行研究成果及临床应用的学术交流研讨会;③ 定期对联盟内医生及药师进行儿童药物基因组学知识培训;④ 规范药物基因组学指导儿童精准合理用药的应用;⑤ 促进中国儿童药物基因组学联盟成员之间的资源共享。

值得关注的是,参与联盟的医疗机构将针对儿童风湿免疫、癫痫、哮喘、白血病四个领域开展以儿童药物基因组学为主题的多中心临床试验。另外,相关药物基因组学检测技术方面的培训及支持,将由艾达康作为多中心临床研究的技术支持单位提供。艾达康药物基因组检测产品应用自主研发专利技术,已通过美国 CLIA/CAP 双重认证,全面覆盖 FDA 及 CPIC(临床药物基因组学联盟)指南建议需进行基因检测的 400 多种药物,指导儿童精准合理用药,目前已在美国临床应用三万多例。2018 年 3 月,复旦大学附属儿科医院作为卫计委的试点单位,与艾达康共同正式建成药物基因组检测联合实验室,已开展儿童临床样本的药物基因组检测,以指导儿童个体化精准合理用药。

宋红梅教授表示,从基因序列到蛋白功能,有许多环节需要理清,联盟将从既有数据的回顾性研究以及相关代谢酶对中国患儿的影响这两个角度作为起步。由于儿童药物基因组学是一个相当大的课题,她期待通过联盟的先期工作,撬动这一领域的研究大范围开展,使得在正确的时间以正确的剂量将正确的药物给予正确的患者的「4R」时刻尽早到来。