脑胶质瘤是中枢神经系统一种常见的肿瘤，特别是高级别浸润性胶质母细胞瘤患者生存率较低，引起的神经功能损害较为严重。最新的分子病理学技术可有助于临床医师更好地了解肿瘤发生发展以及生理学特性，并对肿瘤诊断以及患者预后提供参考。2019 年 3 月 16 日，在第三届中国脑胶质瘤学术大会领星生物分子诊疗专场上, 领星邀请神外资讯采访了天津环湖医院的姜炜教授，姜教授就脑胶质瘤中各分子标记物的基因诊断特点以及临床运用作了部分介绍。

专家介绍

姜炜教授，主任医师，硕士生导师，天津市环湖医院放疗科主任兼高压氧科主任，中华医学会高压氧医学分会常委，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常委，中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会委员，中国放射神经外科专家委员会委员，天津市医学会放射肿瘤学分会副主委，天津市医学会高压氧医学分会副主委，天津市高压氧医疗质量控制中心主任，天津市抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员，美国放射肿瘤学会（ASTRO）会员，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，国际放射医学核医学杂志编委。

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脑胶质瘤是中枢神经系统最为常见的一种肿瘤，针对它的诊断方法发生了哪些演变？

姜炜教授：

目前，对于胶质瘤的诊断仍然是基于影像诊断的基础上通过手术/活检手段取得组织标本，最终通过病理确诊。以往胶质瘤的病理诊断主要依赖肿瘤的形态学特征实现。但是目前已经有足够的证据表明，组织形态学特征相同的胶质瘤可以具有不同的分子遗传学背景和差异极大的预后差异，临床上经常会碰到相同病理诊断结果的不同患者采取相同治疗方案后，临床预后结果却完全不同的情况，比如对于低级别胶质瘤患者来说，临床工作中绝大多数患者都可以获得长期生存，但是也会发现有部分手术切除程度理想的患者短时间内复发，总体预后极差。

该现象在分子诊断普及之前是很难解释，现在结合 IDH 这一重要的预后指标就可以很好将该类患者定义为预后类似胶质母细胞瘤的 IDH 野生型低级别星形细胞瘤。可见面对同一诊断下如此巨大的预后差异现象，对个体化治疗就提出了巨大的挑战。需要我们在形态学上同性质的胶质瘤中，根据不同的预后特征分出多个不同的分子亚群。

随着基因诊断技术的发展，脑胶质瘤的分子生物学标记物越来越多，脑胶质瘤分子分型评定已经成为现代神经肿瘤病理诊断的基本项目之一，并在临床中普及。2016 版《WHO 中枢神经系统肿瘤分类》中将分子分型作为神经肿瘤分型的核心依据，并结合形态病理学分型进行综合分型，以提高诊断准确性，更好地判断患者预后，为指导精准治疗提供重要参考。

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脑胶质瘤基因诊断的分子标记物有哪些？

姜炜教授：

常见的用于胶质瘤诊断的分子标记物主要是：

1. IDH（异柠檬酸脱氢酶）：目前已经有足够的证据表明 IDH 突变是低级别胶质瘤发生的早期基因异常改变事件，在Ⅱ级和Ⅲ级神经胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中 70%-80% 存在 IDH1 或 IDH2 基因突变，而其在原发性胶质母细胞瘤和毛细胞型星形细胞瘤中则非常少见。因此，IDH 基因突变可以用于胶质瘤的诊断。同时 IDH 突变状态与患者的预后密切相关，已经成为胶质瘤中公认的重要预后因素之一。因此，强烈推荐针对胶质瘤术后标本进行了 IDH 突变状态检测以利于后续治疗决策制定。

2. 染色体 1p/19q 共缺失：IDH 突变联合 1p/19q LOH 是少突胶质细胞瘤特异性的分子特征性变化，因此目前已经作为胶质瘤的必备分子病理诊断指标。同时，目前几个大型的 RCT 研究（RTOG 9802 等）已经证实 1p/19q LOH 与胶质瘤患者的预后以及化疗的敏感性密切相关，可以作为化疗敏感预后的关键预测因素。

3. TERT：TERT 突变（C228T、C250T）可以保持端粒的完整性，维持胶质瘤增殖的能力。对于胶质瘤诊断来说，IDH 突变、1p19qLOH 同时合并 TERT 突变常常作为少突胶质瘤的特征性分子病理学改变。

4. EGFR 基因（突变/扩增）：EGFR 作为细胞膜表面受体，其异常的激活突变（EGFR VIII 突变）或者扩增均可以导致下游多条细胞增殖通路（PI3K 或 MAPK 等）的过度激活，该现象在高度恶性的胶质母细胞瘤非常常见（70%)，往往提示预后不良. 目前国际上已经在胶质母细胞瘤患者中开展了针对该基因的异常改变的治疗策略，主要是应用特异性的单克隆抗体以及 TKI 类药物实现对该特定基因的活性阻断。

5. H3-K27M 突变 组蛋白 H3K27M 突变是近些年来新发现的与胶质瘤预后密切相关的分子 Marker。大多数（儿童及年轻成人）位于中线部位的胶质瘤（特别是既往的 DIPG）患者都可以检测到该突变，同时 H3-K27M 突变目前认为与 IDH 以及 1p19qLOH 等互斥存在，加之伴有该突变的患者具有独特的预后特征（预后不佳），因此 2016 版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类中已经将用于胶质瘤的分类，将伴有组蛋白 H3K27M 突变的中线区域胶质瘤患者定一为一个新的病理亚型（弥漫中线胶质瘤 H3K27M 突变）。

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利用基因检测技术进行肿瘤的分子分型，对治疗方案的调整具体结合点在哪里？指导方向体现在哪几个方面？

姜炜教授：

目前对于胶质瘤患者进行的分子分型最终的目的是更有针对性的指导后期的个体化治疗。在这个原则的指导下我们将现有的分子标志物按其意义分为预后因子及预测因子，通过预后因子将患者进行风险分层（决定治疗强度）同时通过预测因子选择合适的治疗手段是目前个体化治疗的可行策略。其中预后因子包括（IDH、1p19qLOH、TERT、H3K27M），预测因子包括（IDH、MGMT 启动子甲基化）。

举个例子，如果经基因检测发现该例脑胶质瘤患者 MGMT 启动子甲基化，提示这类患者对替莫唑胺（TMZ）治疗比较敏感，也就说他们是 TMZ 治疗的受益人群，这就指导了我们术后治疗的侧重方向。IDH 基因突变既是病理诊断的重要参考指标也可作为独立的预后以及治疗预测判断因素。IDH 基因突变患者总体预后优于未突变患者。除此之外，同时近期的一项针对低级别胶质瘤患者包分子病理亚组分析的 RCT 研究已经证实，IDH 突变的低级别胶质瘤患者放疗的获益明显优于化疗，因此可作为放疗疗效的预测因子。那么对于此类患者来说后续治疗中放疗的权重就会更大些。1p/19q 联合缺失除了与组织学分型中少突胶质细胞瘤相关外，1p/19q 联合缺失还提示对于化疗的敏感性较好，辅助化疗可以带来显著的生存获益。TERT 是预后判断的重要指标、在不伴有 IDH 突变以及 1p19qLOH 的情况下单纯的 TERT 突变往往提示预后不佳。

MGMT 启动子甲基化目前已经被公认为替莫唑胺等烷化剂疗效的决定性因素。伴有 MGMT 启动子甲基化的胶质瘤患者可以从替莫唑胺同步以及辅助化疗中显著获益。目前 NCCN 指南也已经将 MGMT 启动子甲基化检测作为总体耐受性较差的高龄胶质母细胞瘤患者辅助治疗中替莫唑胺应用的关键判断因素。EGFR 的扩增及激活突变在高度恶性的胶质母细胞瘤非常常见（70%)，往往提示预后不良. 目前国际上已经在胶质母细胞瘤患者中开展了针对该基因的异常改变的治疗策略，主要是应用特异性的单克隆抗体以及 TKI 类药物实现对该特定基因的活性阻断。H3K27M 突变型弥漫中线脑胶质瘤，这类患者普遍治疗效果不好，术后治疗可以将治疗强度加大，甚至尝试将新的治疗方法。目前，诊断脑胶质瘤的分子生物学标记物有很多，发展迅速，但要真正将这些标记物监测结果应用于患者管理和靶向治疗，还需要进一步研究。

神外资讯:

现在对脑胶质瘤有很多新的治疗方法，您认为精准靶向治疗在未来脑胶质瘤治疗中起到什么样的作用？

姜炜教授：

精准医疗不仅在神经肿瘤领域，在其他医学领域也正在如火如荼的进行，这是因为医学本身的终极目标就是精准。精准这个概念并不是这几年才用的，其实它的思想可以追溯到从有医学的那天起。从传统医学到循证医学再到精准医学，当然这里的精准医学我不认为必须要使用靶向治疗。从外科手术角度来说，我们将创口做到越来越小、定位越来越准确、功能区肿瘤切除越来越细致，这些都是精准医疗。术后根据基因检测结果与现代医学相结合，做出最适合具体患者的个体化治疗方案，这更是精准医疗。

毫无疑问，目前的精准医疗是指在整合了肿瘤患者基因组、蛋白质组以及代谢组等相关信息的基础上，为患者制定个体化的治疗方案。因此针对相关底层信息的基因检测是核心内容，同时也是精准医疗的前提，但我觉得现在有一些倾向比较盲目，认为凡是确诊为肿瘤就要进行基因检测，就要使用靶向药物，我觉得这样是不对的。对于主要从事神经性肿瘤辅助治疗的我们来说基因检测的目的是根据患者具体情况进行综合分析，根据相关基因检测结果最大限度的优化现有的传统治疗手段（放疗、化疗）并将之与新兴疗法相结合（靶向、免疫以及电场）指导后续的治疗才是我们一直以来努力的目标。但是很多分子生物学标记物的致病机理以及反映胶质瘤预后的原理尚不明确。目前的多种分子标记物中何种途径最为重要，如何在缺乏大规模前瞻性的情况下，将这些分子标记物检测结果运用于患者管理以及靶向治疗，仍需进一步的研究。

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