随着临床全外显子组测序（CWES）被越来越多地应用到胶质瘤的诊治过程中，其临床应用价值也不断地被体现，具体表现在整合诊断、预后预测以及治疗指导这三个方面。
来自华山医院神经肿瘤 MDT 团队的邱天明医生用了 3 例病程差异巨大的复发高级别胶质瘤案例来阐明 CWES 在胶质瘤诊治过程中的价值。该案例在第三届中国医师协会脑胶质瘤专业委员会年会上汇报，并获得 2018 领星精准医疗神经肿瘤 MDT 案例大赛总决赛二等奖。
CWES 的整合诊断价值
Case 1
患者情况：女性，64 岁，总生存期已超过 32 年
患者疾病进程（点击查看大图）
复发组织病理结果：间变少突胶质细胞瘤 WHO III 级
免疫组化：GFAP（+/-）；Olig2（+/-）；P53（-）；Ki67（灶性 50%+）；EMA（-/+）；PR（-）；SSTR2a（-）H3K27me3（-）；CK（-）；CD34（血管+）；IDH1（+/-）；ATRX（+）；SMA（梭状细胞-/+）；Desmin（-）；CD68（+/-）；网状染色（网状纤维丰富）
肿瘤染色体拷贝数图谱
CWES + Panel 检测结果：IDH 突变型；1p19q 联合缺失；TERT 启动子区突变；MGMT 启动子甲基化阳性（66.25%）
WHO 整合诊断：间变少突胶质细胞瘤（依据 2016 WHO 分级）
分子分型：三阳性瘤
Case 2
患者情况：男性，54 岁，总生存期 5 个月
患者疾病进程（点击查看大图）
原发灶组织病理：胶质母细胞瘤 WHO IV 级
免疫组化：GFAP（+）；Olig2（+）；P53（+）；ATRX（+）；IDH1（-）；H3K27me3（+）；Neun（-）；Ki67（30%+）；H3K27M（-）；CD20（-）；CD2（-）
肿瘤染色体拷贝数图谱
原发灶 CWES+ Panel 检测结果：IDH 野生型；1p19q 未联合缺失；TERT 启动子区突变；MGMT 启动子甲基化阴性。
复发灶组织病理：胶质母细胞瘤 WHO IV 级
免疫组化：GFAP（+）；Olig2（+）；P53（+）；ATRX（+）；IDH1（-）；H3K27me3（+）；Neun（-）；Ki67（10%+）；H3K27M（-）；CD34（-）
肿瘤染色体拷贝数图谱
复发灶 CWES+ Panel 检测结果：IDH 野生型；1p19q 未联合缺失；TERT 启动子区突变；MGMT 启动子甲基化阴性。
WHO 整合诊断：IDH 野生型 GBM（依据 2016 WHO 分级）
分子分型：TERT 突变瘤；RTKII（经典型）
Case 3
患者情况：男性，21 岁，总生存期已超过 8 个月
患者疾病进程（点击查看大图）
组织病理：胶质母细胞瘤 WHO IV 级
免疫组化：GFAP（+）；Olig2（+）；P53（-）；Ki67（30%）；Neun(-)；H3K27me3（-）；CD34（-）；IDH1（-）；ATRX（-）；H3K27M（+）
肿瘤染色体拷贝数图谱
CWES + Panel 检测结果：IDH 野生型；1p19q 无缺失；TERT 启动子区未突变；MGMT 启动子甲基化阴性（9.52%）
WHO 整合诊断：IDH 野生型 GBM（依据 2016 WHO 分级）
分子分型：三阴性瘤；NOS
由以上三个案例我们可以看出组织病理和分子病理相辅相成，缺一不可。
如果组织病理不明确时，分子病理是诊断的重要依据。例如虽然未见到少突胶质瘤成分，但 1p19q 联合缺失，则高度提示少突胶质细胞成分，而非 WHO IV 级 GBM。
同样的，单有分子病理结果，而无组织病理，也无法进行诊断。如：三阴性胶质瘤（II 级，III 级，IV 级均有可能），IDH 突变型，ATRX 突变型，TP53 突变型，组织病理可能是星形细胞瘤（WHOⅡ-Ⅲ级），也可能为继发胶母（WHOⅣ级）。而当组织病理与分子病理有矛盾时，应充分考虑分子病理结果。
CWES 的预后价值
根据整合诊断结果依照不同的方法进行分型，对预后的预测更精准，更细致。
依据参考文献对 3 个病例进行的预后预测
依据参考文献对 3 个病例进行的预后预测
以上这三个案例的分子分型与预后预测的吻合度极高。
CWES 的治疗指导价值
CWES 在指导治疗方面的价值可以分为放化疗、靶向、免疫三个大方向展开。
CWES 指导治疗 case1
第一例患者术后进行了 TMZ 同步放化疗，虽然后续因肝功能异常未能继续化疗，但目前病情十分稳定。如果未来患者的肿瘤复发了，根据 CWES 检测结果显示，该患者的 PIK3CA 扩增同时突变，可以考虑使用 PI3K 抑制剂或是 mTOR 抑制剂。
CWES 指导治疗 case2
第二例患者是单 TERT 突变的胶质母细胞瘤患者，预后非常差。在最新的 NCCN 指南（Guidelines Version 2.2018 Central Nervous System Cancers）上，对于高级别胶质母细胞瘤复发患者也是推荐早期进入临床试验的。考虑到该患者的 CWES 检测结果显示有 EGFR 扩增，而华山医院也有针对性开展的 ABT-414 临床试验，若患者后续仍在华山医院接受治疗，可考虑入组该临床试验。但该患者未按照随访计划进行后续治疗，最后的结局也较差。
CWES 指导治疗 case3
第三例患者是一例三阴性胶质母细胞瘤患者，根据 CWES 结果显示，该患者具有 FGFR3 扩增，因此在之前的治疗方案中，给该患者使用了多靶点的酪氨酸酶抑制剂安罗替尼。目前来看，之前该患者的治疗效果较好，影像学结果显示肿瘤稳定。
近期该患者的病情有复发的迹象，后续根据 CWES 检测结果的其它临床路径推荐，可以尝试 PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂或是 PD-1 抑制剂等。
总结来看，这 3 个案例很好地展示了 CWES 在胶质瘤临床诊治中的价值，但在胶质瘤的临床诊治过程中，也有许多问题值得进一步的思考，例如靶向治疗耐药后的治疗策略调整，影像学上如何更准确地评判肿瘤稳定还是进展，以及针对分型差、预后不佳患者的个体化治疗策略的制定等，这些问题都有待各检测诊断技术的进一步发展以及胶质瘤 MDT 团队的进一步成熟来解决。
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