如果说「神农尝百草」代表了中国古代先民对药物研究的原始想象，那么在研究方法愈加深入，研究工具层出不穷的今天，人们对药物作用机制的探索已经发展成为一项涉及宏观与微观、涵盖多门学科的系统研究，以至于推进新药研发，须先了解其作用机制已经成为制药工业的铁律。

华南理工大学生物科学与工程学院关溯教授在新药药理学及作用机制研究、重大疾病标志物及新靶点的发现、药物代谢及代谢组学等领域耕耘多年，并在中药单体物质的作用机制、基于药物基因组学的个体化用药方面取得多项卓著成果，为了解相关研究的进展情况，前不久丁香园就上述话题与关教授进行了交流与访谈。

药物的作用机制简而言之可以归纳为三个词：Where，Why 和 How，即回答药物进入人体后，在何处起作用，为什么起作用以及如何起作用这三个问题。美国著名药理学家，塞来昔布的发明人 Philip Needleman 在其总结的新药研发十诫中明确提到「Mechanism-based therapeutics」的原则，意思是没有搞清药物作用机制，就不要继续推进后续研发。由此可见，药物机制研究之于新药研发的重要性。

2015 年 10 月，我国药学家屠呦呦教授因发现青蒿素而荣获诺贝尔生理学或医学奖。在颁奖晚会的主题演讲中，屠呦呦又一次提到了她曾多次表达过的观点：「中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘、加以提高」。

对于这一观点，关溯深表认同。她表示，青蒿素是利用现代科学技术研究和发展中医药，对中药物质基础成功开展深入研究的典型范例。这提示，以中药临床疗效为线索，对其中的单体化学成分的结构和生物活性进行深入研究，有助于寻找具有药用价值的化合物，开发源于中药有效成分的化学实体类药物。

隐丹参酮是从传统中药丹参中提取的一种脂溶性二萜醌类化合物，具有抗炎、抗氧化及抗肿瘤等多种生物学效应。由于该药的体内生物利用度极低，大大限制了它的应用。关溯以及她的同事通过体外吸收模型，首次对隐丹参酮的吸收机制做了全面、系统的研究。

在研究隐丹参酮的吸收机制的过程中，关溯及同事建立了 3 个高效的体外吸收模型，分别从在体动物，细胞及分子水平阐述了隐丹参酮的吸收机理。该研究发表在美国药理学和实验治疗学会旗下经典期刊「Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics」。

研究发现，隐丹参酮是药物外排泵 P-糖蛋白的底物，在肠道内会被 P-糖蛋白外排出来，大大限制了其吸收进入体内。除此之外，肠道的 pH 值、温度等也会影响药物在肠道的转运。这一结果提示，通过联合服用 P-糖蛋白的抑制剂或者通过改变隐丹参酮的剂型以避免被 P-糖蛋白结合是提高其生物利用度的有效手段。有研究者根据这些研究结果，对隐丹参酮进行了各种剂型的改造，如中科院上海药物所和中国药科大学分别做成了固体脂质纳米颗粒和缓释微丸的剂型，从而大大提高了隐丹参酮的生物利用度，因此提高了其临床疗效。

该研究的另一个重要的意义在于为 P-糖蛋白抑制剂的发现提供了线索。很多情况下，中药发挥疗效是复合物共同在起作用。隐丹参酮虽然生物利用度较低，但在一些复方丹参制剂里还能发挥疗效。该现象说明在复方制剂中存在隐丹参酮的天然增效剂，而这个增效剂很有可能就是 P-糖蛋白的抑制剂。这一猜测也为之后一些学者的研究所证实。

药物被摄入人体后，存在很多特异性的作用机制，比如药物与受体的作用、药物与酶的作用、药物与转运蛋白的作用、药物与结构蛋白及功能蛋白的作用等。这些作用的强弱在很大程度上与相关基因的表达与否，表达水平的高低息息相关。鉴于此，寻找基因与药物之间的联系，了解基因对药物疗效及副作用的影响，并利用这些信息使得药物疗效最佳的研究逐渐形成一门学科，即药物基因组学。

越来越多的研究发现，同样剂量的药物在相同人种，生理特征也相似的人群中会展现出不同的疗效。这是因为药物代谢酶的活性在药物发挥疗效的过程中起着至关重要的作用。

细胞色素 P-450 2B6（CYP2B6）是一种重要的药物代谢酶，参与非常多的药物和内源性物质的代谢，包括一些抗肿瘤药，抗艾滋病药等。关溯第一次在中国人群中研究了 CYP2B6 的基因多态性分布情况，并与其他种族该基因的多态性分布情况进行了比较，首次报道了中国人群 CYP2B6 等位基因的分布，填补了该基因在中国人群研究中的空白。这项研究发表在 Pharmaceutical research 以及 European Journal of Pharmaceutical Sciences 杂志上。

该研究为许多经 CYP2B6 代谢的底物药物的个体化用药方案提供了理论基础。比如，关溯发现 CYP2B6 基因上 516 G>T 突变频率显著高于其它位点的突变，而该突变会使 CYP2B6 的代谢活性减弱，因此增加了底物药物在体内的浓度，进而导致底物药物在体内的毒性增加，那么具有该位点突变的人群在使用 CYP2B6 的底物药物时应降低给药剂量以避免毒性的发生。

在此基础上，关溯进一步研究了代谢酶的基因多态性对环磷酰胺在系统性红斑狼疮病人体内疗效和不良反应的相关性。该研究注册了临床试验，目的是建立环磷酰胺用药的剂量个体化模型和不良反应个体化模型，指导环磷酰胺的临床个体化用药。关教授等人建立了包括 CYP2B6，CYP2C19 和 PXR 基因型在内的多元回归模型，首次研究了 PXR 遗传多态性对环磷酰胺药代动力学和副作用影响，并对中国人群中 CYP2B6 非编码区单核苷酸多态性的频率进行了测定，为中国系统性红斑狼疮患者在接受环磷酰胺治疗前评估临床获益和风险提供了宝贵信息。

在进行药物作用机制研究的过程中，建立合适的疾病模型是达到事半功倍效果至关重要的一步。在这一领域，关教授亦有颇多建树并积累了丰富的研究经验。

室管膜瘤是儿童脑肿瘤中常见的一种，目前的治疗方案主要是手术治疗加术后放疗，但是患儿的预后差别很大，很多患者术后会出现肿瘤复发和转移，现有治疗手段并不能很好的治疗这种疾病。

为了深入研究室管膜瘤的生物学特性，并在此基础上寻找新的药物治疗靶点，关教授利用患者的肿瘤组织建立起体外细胞模型和体内原位移植瘤模型，而后进行了相关信号通路的筛选。她的研究发现，室管膜瘤中的 EGFR 通路和 PI3K 通路存在异常激活的现象，而这两个通路的抑制剂能很好地抑制肿瘤细胞的增殖。

最终，这些结果发表在国际著名期刊 Neuro-Oncology 上，为进一步开发室管膜瘤的靶向治疗药物奠定了基础，并提供了新的研发思路和方向。除此之外，该研究还被德国癌症研究中心和德国海德堡大学的研究者多次引用。他们在关教授研究结果的基础上，对细胞模型进行了改进，同时利用关教授建立的体外模型研发新型药物，已经取得了良好的效果。

在与丁香园交流的最后，关溯教授表示，随着药物作用机制的研究愈加为人所重视，相关的精彩发现也与日俱增，期待这些成果在改善人们对药物研发和使用的同时，患者也能够因此而得到更多获益。