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DAA 药物在丙型肝炎中的临床治疗方式探讨
专家介绍
张晶

首都医科大学附属北京佑安医院

丙肝与中毒性肝病科

科主任

医学博士、主任医师、教授、硕士研究生导师、北京「京城好医生」获得者、北京市「十百千」人才项目「百层次人才」、北京市「北京市卫生系统高层次卫生技术人才」项目「学科骨干」。首都医科大学附属北京佑安医院丙肝与中毒性肝病科主任,首都医科大学传染病学系办公室主任。北京医学会肝病学分会脂肪肝酒精性肝病学组副组长及青年委员会副主任委员、北京医学会中西医结合学会肝病学分会委员、海峡两岸医药卫生交流协会消化病学专家委员会委员。承担国家级、北京市级局级等各类课题 23 项,其中第一责任人承担 7 项,发表论文 60 余篇,SCI 论文 4 篇。参编著作 6 部,副主译 1 部。

直接抗病毒药物(DAA)药物的出现,使得丙肝的治疗进入了一个全新的篇章。全基因覆盖,极高的治愈率,让人类离消灭丙肝更近了一步。在临床 DAA 药物使用的过程中,我们发现,对于肝硬化、肾功能不全、药物相互作用、HBV/HCV 合并感染等问题仍需持续关注。首都医科大学附属北京佑安医院丙肝与中毒性肝病科主任张晶教授将与大家分享她的治疗经验,供大家参考学习。


在 DAA 时代,代偿期肝硬化患者采取 DAA 治疗和无肝硬化患者相比,治疗后的 SVR12 达标率有什么不同?

无论是在干扰素治疗时代还是在 DAA 治疗时代,肝硬化都是治疗失败的高危因素之一。但总体来讲,随着越来越好的 DAA 药物出现,肝硬化代偿期的人群基本上也可以达到非常高的 SVR12,疗效已经可以甚至接近无肝硬化的慢性丙型肝炎的人群。并且,这部分人群属于优先治疗人群,他们应该更加积极地进行抗病毒治疗,清除病毒来改善愈后。


关于失代偿期患者的治疗策略,在 EASL 指南上经常会提及利巴韦林这个药物。在 DAA 药物时代,利巴韦林在失代偿期肝硬化人群中有什么使用价值?

不同的方案可能存在一定的差异,比如,中华医学会丙型肝炎防治指南提到,达卡他韦和索非布韦联合利巴韦林的疗程是12周,不联合利巴韦林的疗程是 24 周。从这个角度来看,虽然联合利巴韦林有可能增加不良反应,但缩短了疗程,而且更主要的是减少了费用。而在已经发表的像吉利德三代在失代偿期肝硬化的应用文献中,加不加利巴韦林疗效都是相似的。所以,利巴韦林的作用需要在不同的方案中分别来考虑。


关于索非布韦在肾损伤患者中的应用,虽然说明书中提及不推荐在 eGFR<30mL/min/1.73 m2 的患者中使用,但就目前来看,它的肾脏安全性及治疗效果还是不错的,那么您在临床有没有遇到过一些关于索非布韦肾损伤的事件?

这个确实是遇到过。我们科的一个患者,也是 2015 年最早的一批应用直接抗病毒药物的患者,终末期丙肝肝硬化,他在服用抗病毒药的过程中就出现肝功能损伤进行性的加重和肾损伤造成的肌酐明显上升,停药以后又恢复。从这个情况来讲,我们认为并不是他稳定的肝硬化逐步进展的后果,而是一个药物所引起的。通过文献来看,原来就存在肝功能不全和肾功能不全的患者是非常容易出现肾脏不良事件的。我们也曾有其他科的主任遇到过应用索非布韦出现大量蛋白尿这样的一些病例。所以,我们认为索非布韦对于肾脏的影响虽然不常见,但是应该高度警惕。


由于DAA药物本身的作用机理,在临床应用上会出现许多药物相互作用,您对于这些药物相互作用的临床管理是怎样的?

这是一个非常值得重视的问题,我们一定要问清楚患者的既往病史和现在应用药物的情况。尤其是一些有心血管系统疾病的患者,应用的药物非常复杂,这些药物与你将要选择的 DAA 方案之间的相互作用是必须要考虑的。通过详细查询,有一些药物相互作用是可以避免的。比如:降压的药物有很多种类可以选择,有一些药物是可以暂时停掉的,比如他汀类药物。也有一些药物是必须要用的,比如抗癫痫类的药物,这种情况要和患者充分沟通后,根据文献来选择药物的剂量,之后再考虑治疗方案的制定。


您刚才提到了抗癫痫的药物,能不能具体介绍一下当与 DAA 药物冲突时,您当时是如何处理的呢?

曾经遇到过一例患者长期服用奥卡西平,其他药物这位患者都没有办法耐受。这位患者曾尝试过将他服用的药物给我们列出来,有些药物出现肝损伤,有些药物控制不住癫痫,最后唯一能够耐受的药物就是奥卡西平。在这种情况下我们和患者进行沟通,然后根据文献将达卡他韦的剂量增加到 90 毫克,就这样顺利地给患者完成了疗程,也取得了比较好的效果,在这个过程中既没有影响癫痫药物的应用,同时也没有影响抗病毒的效果。


除药物相互作用这个问题外,HBV/HCV 合并感染也引起了我们的高度重视,合并感染对于整个肝病有什么影响?治疗时有先后顺序吗?

这个方面做过很多的研究,如果一个患者同时感染了 HBV 和 HCV 病毒,那么肝病的进展是处于一个叠加的效应,也就是说他比单独 HBV 感染和单独 HCV 感染的患者进展都要快,所以这样的患者也是应该优先治疗的人群。

 

乙肝和丙肝的单独治疗指南都已经非常明确了。如果患者同时存在两种病毒的时候,采用什么样的治疗方案需要仔细分析具体的情况。比如,患者有 HBV/HCV 合并感染,但对于肝脏没有任何损伤迹象,比如无肝纤维化的迹象,无肝功能异常的情况,那么在这种情况下我们可以认为乙肝已经处于免疫耐受期或者是低复制期,可以暂时不考虑乙肝的治疗,先进行丙型肝炎的治疗。如果是肝功能异常的情况下,我们没有办法来判断究竟是哪一种病毒所引起的转氨酶异常,这时可以针对两种病毒同时给予治疗。

 

目前,FDA 对丙肝 DAA 药物的说明书加上了黑框警告,是关于使用 DAA 药物之后的乙肝再激活风险,对于这种再激活的风险您是如何看待的呢?

通过大量的文献报道,我们确实看到抗 HCV 治疗以后 HBV 存在激活的危险,而且这个危险的人群是比较广泛的。从表面抗原阴性的人群到 HBV DNA 阳性、表面抗原阴性隐匿性感染的人群或者是病毒和表面抗原都是阴性、只有核心抗体阳性的人群都可以在抗病毒治疗的过程中出现乙肝再激活的问题。个别患者甚至出现肝功能衰竭和死亡的情况,因此在合并感染的患者进行治疗的时候要非常小心 HBV 再激活的情况。欧洲和亚太肝病协会一般都建议如果采用丙肝的 DAA 治疗,需要同时给予核苷酸类似物来治疗乙型肝炎。而中国的指南建议,在 DAA 治疗过程中要监测 HBV DNA,若出现了HBV感染再激活的倾向,比如 HBV DNA 明显上升,肝功能异常,这个时候可以启动一个HBV的核苷酸类似物的抗病毒治疗。从我个人来讲,我认为密切的监测,在适当的时机给予抗病毒治疗可能是更加合适的。因为乙肝病毒的治疗持续时间长,患者的负担重,所以我更倾向于中华医学会推荐的方案。

DAA 药物的出现极大地提升了丙型肝炎的治愈率。在临床中,关注重点难治特殊患者,合理规范用药,将会有越来越多的患者从中获益。

 

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