难治性肿瘤，往往指的是一类恶性肿瘤，常见于多线治疗进展后所处难治状态的肿瘤、无标准治疗方案的罕见恶性肿瘤、合并多种伴随疾病、具有脑转移以及体力状态评分达到 3-4 分的终末期肿瘤。此类肿瘤，临床治疗选择往往极少，精准治疗可谓是其未来的治疗方向。

对于精准治疗，狭义来讲，指的是基于患者分子特征来匹配针对性的治疗方案，是通过找到与肿瘤发生发展相关的关键基因来指导治疗决策。在这一过程中，不可避免要对患者进行基因检测，以寻求肿瘤发生发展过程中的相关基因，并发现关键基因来指导后续靶向或免疫治疗。精准治疗会打破传统「同病同治」的固定化诊疗模式，使得临床医生可采用「同病异治」（或者说「异病同治」）的理念来对难治性肿瘤进行诊治。比如，经常会存在于黑色素瘤患者体内的 BRAF V600E 突变，固然可以采用 BRAF 抑制剂进行针对性的治疗，若结直肠癌或其他癌症患者体内也出现了这种突变，是否可以采用同样的药物来治疗呢？

故而，通过临床全外显子组检测，可以查找不同肿瘤发生的原因，通过发现的突变基因，有可能匹配针对性的治疗方案，如采用特定的靶向治疗手段，进而采取「异病同治」的策略来治疗肿瘤。同时，这也是突破难治性肿瘤治疗瓶颈的重要策略。从这个角度来说，精准治疗有很大机会成为难治性肿瘤新的治疗方向。

据天津医科大学第二医院肿瘤中心主任王海涛医生介绍，难治性肿瘤精准治疗决策已有一套完整的「中国标准」体系。这套体系的提出，源于对 500 多例患者进行基因检测及数据分析的结果。针对基因检测结果的治疗推荐，最终能否应用于患者，关键要考虑此推荐本身对患者的治疗有多大的意义。

王海涛医生提出，针对基因检测结果做出一个加权模型，可以区别基因突变对患者治疗的影响。具体来说，检测 panel 仅仅纳入有明确靶向药物的基因是远远不够的，肿瘤发生发展相关癌基因及抑癌基因也需加入其中。简而言之，如果能够进行临床全外显子组检测，则能够比较全面地找到药物作用的直接以及间接靶点，甚至找到一些新的突变位点，开发一些新靶点。在这个过程中，特定突变的克隆特征是需要临床医生考虑的因素。如果某位患者体内存在某个体细胞突变的优势克隆，那么针对该突变的药物或许更适合推荐给该位患者，推荐的级别就会相应提高。

事实上，靶向药物往往不只限定在特定基因层面，而应该细化于特定基因的特定位点。王海涛医生提出的加权模型体系就充分考虑了基因不同突变位点的致病性。比如，临床上会遇到患者检测报告出现「意义未明」突变，但患者使用靶向药物治疗却能够很快见效的情况。鉴于此，可考虑这些目前「意义未明」的突变，很可能是一些与疗效相关的关键位点，可能会是药物治疗的新靶点。这些突变位点的存在，可通过影响蛋白质的功能，从而影响药物的疗效。

以泌尿系统肿瘤治疗为例，对常规治疗无效的难治性肿瘤，王海涛医生推荐采取精准治疗的措施。例如，有研究表明，有些高危的局限性前列腺癌患者早期存在 BRCA1/2 突变，其治疗就可针对此靶点进行。这部分患者的分子特征明显，就可以在新辅助治疗阶段给予靶向治疗，帮助肿瘤快速缩小，并联合手术，就能达到很好的预期治疗效果。除此以外，越来越多的临床试验也证实，对于晚期患者可增加精准靶向治疗等辅助治疗手段，且疗效显著。例如，对前列腺癌来说，化疗或激素治疗联合靶向治疗会有增敏作用，对患者的治疗起到增加疗效的效果。

目前关于难治性肿瘤的精准治疗尚存在一些挑战：

一是怎么确定相关的关键驱动基因，以便弄清楚疾病快速进展的原因，这种情况下，再次活检或液态活检都非常重要，但具体检测要个体化，如对于晚期肿瘤负荷高且不愿意活检的患者，可优先选择液体活检；对于仅有 1-2 个转移灶，但转移灶发展迅速，出现肝、肺等内脏转移的患者，可尽快进行组织再活检，明确基因突变情况；
二是如何正确解读基因检测结果，需要生物信息学和循证医学的支持，同时还要联合肿瘤内科和遗传咨询领域的多学科专家团队来进行深度解读；
三是新型分子靶向药物的可及性，因大多数新药会首先在国外上市，会出现超适应症的使用问题。这个时候，选择参加海外临床试验，对不少患者来说，是个接触使用新药的重要途径。

除前列腺癌以外，一些其他晚期恶性肿瘤的精准治疗中，基因检测的应用前景也十分巨大。比如，在肺癌的治疗中，以基因检测为基础的精准治疗已呈现出良好的效果，根据驱动基因匹配相应的分子靶向药物疗效显著。此外，王海涛医生还曾接触过转移性肝癌患者，在进行基因检测后发现存在明显的 m-TOR 通路异常，出现有 TSC2 的致病突变。在这种情况下，会有一些靶向药物可供使用，给患者带来一定获益，但也会有药物使用的潜在风险，因为会涉及药物的超适应症用药情况。在这种情况下，患者依然愿意选择靶向药，最终在两周时间里，影像学复查就看到肿瘤的明显缩小，缩小程度达到了 40-50%。这充分说明了，精准治疗的「异病同治」理论有其应用上的一席之地，并且对于其他晚期难治性恶性肿瘤，基于基因检测指导个体化精准治疗将有很大的前景。