赛业生物知无不研—

韩蓝青

赛业生物科技董事长

先后获得清华大学力学系学士学位、加拿大麦吉尔大学电子工程硕士学位、加拿大女王大学 MBA，曾在美国麻省理工学院进修一年。2006 年回国创办赛业生物科技有限公司，并一直担任法人、董事长、总经理至今。韩蓝青先生带领企业始终坚持将科技创新作为企业发展的核心动力，首次将人工智能技术融入到基因工程技术服务中，大大缩短了基因工程模式鼠定制的整个服务周期，极大的加速了科研进程。近三年，公司的年均投入研发费用逾至 700 万元。累计申请各类知识产权愈 20 余项，其中 13 项已获得授权；主持或参与各级政府科技及人才计划项目近 10 项，项目研究总经费超过 5000 万元。

丁香园：动物模型对分析疾病的发病机制，解答特定人群对某种疾病的易感性，及新药研发等过程发挥着至关重要的作用。虽然研究中可选择的动物有许多种，但老鼠在研究人员心中的地位始终居高不下，越来越多的研究人员乐此不疲地去改造老鼠的基因。请问，您认为这其中的原因主要是什么？

韩蓝青：在进入本世纪的时候科学家完成了人类基因组计划，紧接着小鼠作为一个遗传上非常接近人类的物种也被率先测通了基因组，这时两本有很强相互关联性的天书摆在了我们面前。人类的基因我们是不能随意改变的，然而我们可以通过改变小鼠基因，对基因组的功能网络产生扰动，通过观察小鼠的表型变化来理解基因功能，再把这些信息映射到人，从而理解人类基因组的功能，以及基因突变与疾病的关系。其实在进入本世纪的后人类基因组时代，科学家的大部分工作，自觉和不自觉的，都是围绕人类功能基因组学，而小鼠和大鼠成为了研究人类功能基因组学的最有力工具。

丁香园：目前，研究人员主要通过哪些方式来改造老鼠基因？您在该领域有数十年的丰富经验，那么对比以往，您认为近年来科研工作者对基因改造鼠的需求有哪些变化？

韩蓝青：小鼠的基因改造从技术路线分主要是存在了 30 年的 ES 打靶技术和近几年兴起的 CRISPR 技术，类型上分转基因、基因敲除、基因敲入及人源化、以及点突变，说白了就是基因的加、减和替换。20 年前 NIH 启动了 KOMP（knockout mouse project）或敲除小鼠计划，旨在逐个敲除小鼠所有的三万多条基因，并结合后续的小鼠表现型计划，研究基因的缺失会造成什么样的表型变化，再通过人与小鼠基因的高度同源性来帮助理解人类基因组功能。20 年后的今天，科学家对人和小鼠基因功能以及在基因组网络中的互作有了初步的理解，这个工作仍然还在继续。

我们这些年做的最多的就是老鼠基因的敲除，另一个值得关注的重要方向是小鼠的人源化。人源化是一个非常宽泛的概念，就是在基因、蛋白、细胞、组织或器官的层面让小鼠获得人的某些特征或性状，这样的老鼠比普通老鼠在特定方面更接近人，从而可以更贴切地支持以人类健康为目的的研究，正因为这个原因，小鼠的人源化主要是服务制药业的。我们目前做的是基因层面的人源化，有单个基因的人源化，也有多个基因的人源化，其中最复杂的一个项目就是把小鼠三条染色体上的几十条与产生抗体相关的基因换成相应人的基因，让小鼠产生人的抗体，这个技术正在对抗体药的研发起到越来越重要的作用，顺便说一下我们的抗体人源化小鼠项目目前也进展非常顺利。

最后要提到的一点是 SNP 或基因点突变小鼠，这是这几年转化医学的新宠。SNP 是造成人群多样性以及临床表现的最大因素。临床研究人员容易获得临床样本，尤其是有遗传病史的临床样本，这些样本经过二代测序和 GWAS 分析（全基因组关联分析）产生大量 SNP 候选位点，然而要验证这些位点与临床表现的关系，必须回到体内进行研究，如果这些 SNP 可以在小鼠体内找到（我们的数据说明这种可能性超过 80%）那么点突变小鼠就成为了一个最好的研究工具。虽然基因敲除仍然很盛行，但更精细化的研究和更贴近临床的研究更需要点突变小鼠。

丁香园：相比于基因工程动物的制备，手术疾病动物模型的建立相对“冷门”，但却又不可或缺。以您之见，手术疾病动物模型的现状如何？贵公司在该领域有何特色？

韩蓝青：目前基因工程动物的制备已经实现了标准化、规范化、产业化发展，在国内外都实现了标准化的商业服务，从根本上已经取代了原有的实验室工作模式。与此形成了鲜明对比的是，手术疾病动物模型目前还是以实验室为主体进行，还是“自给自足”的传统模式。与自发性疾病动物模型和环境诱导、物理因素、药物诱导的疾病动物模型相比，手术模型操作复杂、技术门槛高，因此相应也存在一些问题，如缺乏标准化流程、稳定性差，实验室之间数据可比性较差。既便是同一个实验室，重复性也是一个很大的挑战。基于这些原因，对于中、小实验室，尤其是刚刚起步的实验室而言，科研负责人（PI）或者一线科研人员，从人力、财力和时间上都不太可能在短时间内建立复杂的疾病模型，比如心血管系统涉及开胸手术的模型等等，应该积极地寻求同行、专业机构的合作。

赛业生物经历了十余年的发展，已服务于全球数万名科学家，有着雄厚的技术积累、客户服务经验积累、管理经验积累等等。顺应于市场需求，赛业生物利用多年来坚实的经验积累和高效的团队组建及管理经验，历经两年时间筹备，打造了一支技术过硬的小鼠手术模型服务团队。针对小鼠复杂的显微手术操作特点，我们的高级科学家、专注于该领域 20 余年的张荣利博士设计了独特的演示设备与教学方法，完全不同于大学里的课堂教学，可以在每一个操作细节上让技术人员都领悟到，并真正掌握其要点，实现操作的标准化。我们要求每个团队成员必须完成足够的手术模型的训练，必须保证每个模型多个批次之间数据的稳定性。让每一个技术人员认识到「会做」、「能做」还远远不够，「稳定、可重复」才是我们的金标准，才可以为客户提供服务。

目前团队的技术骨干已可熟练制备多种常见的大小鼠手术模型，例如心脏缺血再灌注损伤模型、急性心肌梗死诱导的慢性心衰模型、主动脉弓缩窄模型（TAC）、急性肾损伤（AKI）引起的肾衰模型、胆管结扎模型、肿瘤原位移植模型等等，也可以进行任何部位的细胞移植，骨髓移植，同时还可以完成复杂的左心、右心血流动力学检测分析、小动物的心脏超声检测，小鼠体内无线传感器（心电、血压、体温等）的植入。我们具备建立复杂及复合手术疾病模型的能力，对于客户复杂的项目需求，或文献未见或少见的疾病模型，我们会与客户紧密协作，认真理解和把握需求，制定科学合理的手术模型造模方案。

总而言之，实现手术疾病模型的标准化、规范化和重复性仍然是该领域长期的目标，需要付出坚持不懈的巨大努力和长期积累。我们希望通过推进手术疾病模型服务的社会化，能够减轻一线科研人员的负担，从这一科研创新性不强而又费时、费力的工作中解放出来，能够通过可靠的社会化服务来提高疾病动物模型的质量，最终提高科研的速度和质量。

丁香园：您一直坚持“科研服务只有实现工程化才能实现产业化”。请问，在实现科研服务工程化的过程中，您有何建议？

韩蓝青：在我们的服务过程中有一个深刻体会是，研究人员对老鼠基因改造的需求往往是零散、偶发甚至缺乏依据的，在此过程中容易产生错误、歧义、重复和浪费。很多人拿到基因改造老鼠之后不能发现明显的表现型而导致研究受阻甚至失败，这样也影响了客户对使用基因工程鼠的信心，赛业生物未来的一个重要目标就是解决这些行业痛点问题。

丁香园：对于未来的发展，赛业有哪些重要规划？您期望通过这些发展规划对该行业以及业内科研工作者带来怎样的变化？

韩蓝青：未来我们将着眼转化医学，在以下几个方面发力。

一、着眼建立遗传工程小鼠资源库

这是一个信息库、工具库，还是一个实体库。整合全球主要数据库信息，有强大生物信息功能，可以进行横跨全基因组的生信分析，有强大的文本挖掘和语义挖掘能力，可以把现有人类知识库加以有效利用，能够把小鼠和人类的基因对应起来，把小鼠模型与疾病类型对应起来，具有机器学习和深度学习能力，用AI来指导模型的选取和设计。

作为上述资源库的重要组成部分，我们会建立着眼支持转化医学的点突变平台，目的是系统化通量化地筛选疾病靶点和生物标记物靶点，对上承接二代测序和 GWAS ，对下承接精准医疗，其研究结果能够直接为临床研究、药物研发和服务于精准医疗的分子诊断提供宝贵的信息和素材。我们计划与国内外多个高水平的临床研究机构合作，选定包括肺癌、肾癌、食道癌、肥胖以及罕见病在内的几个重要方向，在小鼠点突变数据库和高效制作平台的支持下，规模化系统化的筛选靶点，并争取在这些示范项目的带动下和国家支持下启动一个转化医学点突变大科学项目，全面建立一个系统的研究方向。

二、建立小鼠表型分析平台

对小鼠的三万多条基因中的个别基因进行改造，往往表现型是不明显的，在通常情况下也是很难观测到的，但通过小鼠手术对局部施压，往往能够让小鼠的表现型凸显出来，基因工程鼠与手术建模相结合的研究方式已经被我们证明是高度有效的。

我们将结合基因工程鼠和手术建模，并延伸至表现型分析平台，真正给客户提供一个一站式服务，做到信息进来、信息出去，中间的模型制作、繁育、手术、表型分析等工作全部由我们承担。

三、建立人源化抗体药物研发关键小鼠模型开发平台

人源化小鼠是这几年制药业的新宠。全人源化抗体药物相比以前的嵌合抗体或人源化抗体药物在治疗肿瘤、自身免疫疾病等重疾时，副作用更小，治疗效果更好。一方面，赛业生物将自主研发建立具有自主知识产权的人源化抗体药物研发关键小鼠模型，另一方面，我们积极与欧美知名模式动物机构合作引进国外优秀的人源化小鼠模型。通过自研和引进的方式，可加速人源化抗体药物研发平台的建立，尽快促使本项目产生经济效益。

我们的人源化抗体小鼠预计还有一年半完成，在此之前我们会建立与之配套的抗体的生产、筛选及药效评价平台，这样我们就建立了针对制药业的全方位人源化小鼠服务平台。

四、建成基于无菌鼠技术的微生物组药物研发一站式平台

近年来肠道微生物已经被证明与包括癌症、免疫、心血管、代谢、神经等几乎所有疾病有关，而研究肠道微生物的唯一载体几乎就是无菌小鼠，利用无菌鼠进行微生物药物筛选以及与其他药物的联合用药筛选正在成为下一个行业风口。

未来赛业将整合无菌动物技术条件、微生物组研发资源、医学临床资源，形成专业化无菌动物 CRO/CDMO 能力，形成微生物组药物研发一站式平台。

我们期望以上规划的顺利开展能够切实解决科研人员当前所面临的痛点问题，更好地助力他们的科研工作，尽可能地减轻科研工作负担。我们相信，借助技术创新突破的力量，我们能够提供更加便捷、高效的服务，进而引领整个行业更快速地向前发展。

丁香园：据了解，今年 9 月份，赛业生物位于太仓的模式动物生产基地正式开工建设，能分享下赛业生物未来生产基地的全球规划吗？

韩蓝青：目前赛业生物的模式动物业务以苏州太仓为大本营，正在抓紧建设 4 万平米设施，同时准备在全国布点，在明年上半年内，在华南、华中、华北各建成一个设施。明年我们会在日本和印度通过合作形式建立基地。这样结合我们在欧美与 Taconic 的合作，就形成了完备的全球的服务体系。