01 病例介绍

主诉：

患者陈 XX, 女，71 岁，因「头痛伴意识障碍 1 月余」入院。

现病史：

入院前 1 月余，无明显诱因出现头痛，伴意识障碍，无畏冷、寒战，无咳嗽、咳痰，无咯血、胸痛、气促，无恶心、呕吐等，就诊省级三甲综合医院，查「胸部 CT 示：1. 双肺多发弥漫性小结节，MT 可能。颅脑 MR 示：颅内多发占位性病变，考虑为脑转移瘤可能。脑电图：脑电图不正常，快波活动和纺锤波较多见。行腰椎穿刺术，脑脊液生化：葡萄糖 1.31 mmol/L，氯化物 122.2 mmol/L，总蛋白 1729 mg/L，ADA 44.8U/L」，脑脊液新型隐球菌荚膜抗原：阴性，脑脊液新型隐球菌墨汁染色：未检出，脑脊液自身免疫性脑炎抗体谱 (6 项)：阴性，脑脊液 mNGS 检查回报「结核分枝杆菌复合群」，故考虑「结核性脑膜炎」，予治疗上先后予头孢曲松、利奈唑胺抗感染，阿昔洛韦抗病毒，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗结核等治疗后，神志清醒，并建议转诊肺专科医院进一步诊治，遂转诊我院，入院后查生化常规：* 总胆红素 (TBIL) 124.17umol/L，* 直接胆红素 (DBIL)96.12umol/L，* 间接胆红素 (IBIL) 28.05umol/L，考虑肝功能损害严重，再次转诊孟超肝胆医院，考虑诊断为「1. 结核性脑膜炎 2. 继发性肺结核 3. 药物性肝损 4. 慢性乙型肝炎 5. 手脓肿（左手背）」，并于保肝等治疗后，肝功能改善，考虑存在结核性脑膜炎，再次转诊我院，门诊拟「结核性脑膜炎？」收住院。自发病以来，精神、睡眠、食欲欠佳，大小便正常，体重减轻。

既往史：

「胃癌切除术后」病史 7 年余，否认结核病密切接触史。否认病毒性肝炎、肺结核病史，否认高血压病、糖尿病、高血脂病史，否认脑血管疾病、心脏病史、否认精神病史、地方病史、职业病史。否认外伤史、输血、中毒史、否认药物、食物过敏史、预防接种史不详。

初步诊断：

1、颅内病变（结核性脑膜炎?  脑转移瘤？）

2、肺部阴影 继发性肺结核? 

3、慢性乙型病毒性肝炎

4、手脓肿（左手背）

5、胃癌切除术后

 

02 常规检测结果、常规病原学检测结果

血常规：

白细胞 2.70×10^9/L，淋巴细胞比率 16.7%，* 红细胞 2.70×10^12/L，* 血红蛋白 83 g/L； 

尿常规：

潜血 1+，* 蛋白 2+，红细胞 165.60 个/ul，红细胞 (FORHPF) 29.81 个/HP；

粪常规正常；

铁蛋白测定：

血清铁蛋白 203.73ng/mL；

PRO-BNP 测定：

N 端-B 型钠尿肽前体（NT-ProBNP）146.00pg/ml；

降钙素原：

降钙素原 0.129ng/mL；

免疫球蛋白 IgE 定量测定：

免疫球蛋白-E(IgE) 298.4IU/ML

体液免疫：

补体 C3 0.64 g/L，补体 C4 0.127 g/L；

凝血筛查：

凝血酶原时间 PT 13.80 秒，国际标准化比值 INR 1.24，凝血酶时间 TT 18.50 秒，* 纤维蛋白原 FIB 1.67 g/L；

血浆 D-二聚体：

D-二聚体 0.47m/L；

心肌酶学 (定量)：

* 肌红蛋白 (MYO) 21.00ng/ml；

生化常规：

直接胆红素 (DBIL) 11.75umol/L，* 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 53U/L，* 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 81U/L，*γ 谷氨酰转肽酶 (GGT) 94U/L，* 总蛋白 (TP) 50.1 g/L，* 白蛋白 (ALB) 30.2 g/L，球蛋白 (GLB) 19.9 g/L，* 尿酸 (UA) 161umol/L，* 肌酐 (CREA) 42.1umol/L；

C-反应蛋白测定：

常规 C-反应蛋白 4.30 mg/L，超敏 C-反应蛋白 ＞4.00 mg/L；

肿瘤筛查：

* 甲胎蛋白 (AFP) 315.10ng/mL，* 癌胚抗原 (CEA) 6.42ng/mL，* 癌抗原 CA199 74.36KU/L，* 鳞状上皮细胞癌抗原 2.73ng/ml；

结核抗体：

结核抗体 弱阳性 (±)；

脑脊液常规：

颜色 无色，潘氏试验 1+，蛋白 977.50 mg/L，白细胞计数 19.0×10^6/L；

结核感染 T 细胞检测：

T-SPOT.TB 阳性

 

03 mNGS 检测

入院前在外院脑脊液常规实验室检测均未能发现病原体。脑脊液新型隐球菌荚膜抗原：阴性，脑脊液新型隐球菌墨汁染色：未检出。

在入我院前外院脑脊液送检 mNGS 曾提示

但是入我院后脑脊液予以行结核相关检查均为阴性

结核 DNA 检查（脑脊液）：结核杆菌 TB-DNA 阴性；

结核 RNA 检查（脑脊液）：结核杆菌 TB-RNA 阴性；

Xpert MTB/RIF（脑脊液）： 阴性；

结核杆菌涂片检查（脑脊液）： 阴性；

结核分枝杆菌耐药位点检测（脑脊液）：利福平 (rpoB) 未检测到分枝杆菌；

   
图 1：第 1 次入院时颅脑 MRI：颅内多发病灶，考虑转移瘤可能，部分伴灶周水肿。

 

 
图 2：入院时胸部 CT：双肺弥漫性病灶，考虑结核可能，不排除合并隐球菌，部分结节，建议进一步检查排除肿瘤。

在入我院 7 天后脑脊液送检 mNGS 提示

 

04 鉴别诊断

入院修正诊断：

1. 颅内病变（隐球菌性脑膜炎   脑转移瘤？）

2．肺部阴影（继发性肺结核? 隐球菌性肺炎？肺转移瘤？）

3．慢性乙型病毒性肝炎

4．手脓肿（左手背）

5．胃癌切除术后

6. 小细胞低色素性贫血

7. 白细胞减少症

鉴别诊断：

1. 化脓性脑膜炎：起病急，高热、呕吐、抽搐、昏迷，白细胞总数增高。脑脊液细胞数明显升高但氯化物降低不如结脑，糖降低更显著，蛋白升高相似。

2. 病毒性脑膜炎：患者多有前驱上呼吸道症状，伴发热，头痛，头晕，意识不清，血常规示淋巴细胞增加。

 

05 治疗经过及预后

根据神经系统结核感染诊治共识，考虑患者曾因口服抗痨药后出现肝功能衰竭，故入院后我们使用异烟肼、左氧氟沙星、乙胺丁醇抗结核，鲨肝醇升白以及护肝等治疗。入院第七天我们通过 mNGS 检测出患者的脑脊液中存在新生隐球菌，入院第九天脑脊液致病菌培养+药敏提示新生隐球菌 3+；以及真菌培养及鉴定（样本：脑脊液）：新生隐球菌 ＞100CFU；故新生隐球菌可确认为神经系统感染的病原体。予氟康唑/氟胞嘧啶抗隐球菌治疗，但是由于肺部病变无法排除结核菌感染，因此我们并没有停止异烟肼、左氧氟沙星、乙胺丁醇的使用。在治疗第 13 天，我们复查了颅脑 MRI，结果示脑实质内多发病灶较前明显吸收（图 3）。但是肺部的影像较前变化不大（图 4）。经过 1 个月余治疗，患者症状明显好转，偶感轻微头痛，无诉其他特殊不适，一般状况尚可，复查脑脊液常规：潘氏试验 ±，葡萄糖 2.55 mmol/L，蛋白 687.50 mg/L，氯化物 124.00 mmol/L；提示脑脊液较前明显好转，予以出院，出院后继续氟康唑，氟胞嘧啶，异烟肼、左氧氟沙星、乙胺丁醇治疗。

   
图 3：经抗真菌治疗后颅脑 MRI：脑实质内多发病灶较前明显吸收，部分脑膜增厚并线样、结节样强化，考虑颅内感染性病变，结核？

 

 
图 4：第二次入院时经抗痨治疗后胸部 CT：双肺弥漫性病灶，病灶较前相仿，结核可能，不排除合并隐球菌，部分结节进一步检查排除肿瘤。

 

06 案例总结

新型隐球菌是隐球菌脑膜炎的病原体，在自然界为腐物寄生菌，广泛存在于土壤、鸟禽类和鸽粪中，经人体吸入后可定植于呼吸道内。易侵犯中枢神经系统，其次为皮肤和肺。隐球菌性脑膜炎是人类中枢神经系统侵袭性真菌感染最常见的疾病, 早期、精准诊断有助于及早抗真菌治疗, 降低其致死率、致残率。虽然研究表明,mNGS 对隐球菌性脑膜炎的诊断阳性率弱于墨汁染色、真菌培养及荚膜抗原检测, 但是其在菌种鉴定方面具有优势。本例脑脊液通过 mNGS 一种新型的病原体基因组学诊断技术，与传统的实验室检测方法相比，帮助临床医师通过快速、特异、高通量的病原检测方法对疾病的有效诊断和及时防治，有重要临床意义。但是前后两次 mNGS 检测结果不同，第一次提示结核分支杆菌复合群，通过抗痨治疗，临床以发热的症状反复，也提醒我们临床医生注意检查结果需要密切结合患者临床表现，不要唯检验结果论，避免产生严重的病情。

本例患者主要采用氟康唑，氟胞嘧啶，异烟肼、左氧氟沙星、乙胺丁醇等治疗，治疗近两周时临床症状明显改善。患者颅脑 MRI 提示较前明显好转，但是患者还没有得到完全恢复，出院后故继续上述治疗。遗憾的是胸部 CT 复查没有吸收，而患者其他实验室指标都在好转，在肺部阴影上继发性肺结核，隐球菌性肺炎，肺转移瘤无法具体诊断，住院期间我们与患者及家属就肺部诊断沟通，想通过纤维支气管镜检查等积极措施，送肺泡灌洗液 mNGS 等检测，以进一步诊断，但是未能成功，不过我们会对该患者进行后续随访。